«Король биохимиков»

Говоря о бесценном вкладе еврейского народа в мировую культуру, мы с оправданной гордостью упоминаем его выдающихся представителей – лауреатов Нобелевской премии в различных областях науки. В этом почетном списке на втором месте после евреев-физиков находятся нобелевские лауреаты по физиологии и медицине – 56 человек. Особое место среди них занимает Отто Варбург – великий немецкий биохимик, ученый-медик и физиолог.

 

Варбург – сын Варбурга

Отто Генрих Варбург родился 8 октября 1883 г. во Фрайбурге (Великое герцогство Баден, округ Брайсгау) в либеральной семье Элизабет Герт­нер, родом из немецких протестантов – судей и военных, и Эмиля Габриеля Варбурга, потомка династии евреев из Альтоны (Гамбург), которые пользовались в ней относительной свободой вероисповедания, образования и предпринимательства. Из рода Варбургов вышли известные ученые, бизнесмены, учителя, артисты и филантропы. Эмиль Варбург, сын банкира, талантливый музыкант, получил высшее образование в области физики. Из-за конфликта с иудеями-ортодоксами он обратился в христианство, и его сын Отто в раннем возрасте был тоже крещен.

Эмиль Варбург стал доктором наук, профессором Фрайбургского университета и, вопреки антисемитским интригам, членом Прусской академии наук и председателем Германского физического общества. Он был также избран членом Баварской академии наук и Королевского общества науки и литературы в Гётеборге. Варбург-старший экспериментально подтвердил ряд теоретических научных открытий, многократно номинировал на Нобелевскую премию крупных физиков, в том числе Планка и Эйнштейна, часто гостивших у него в доме и позже ставших друзьями его сына. А в 1929 г. он и сам был выдвинут на Нобелевскую премию. Сегодня Фонд им. Эмиля Варбурга поддерживает исследовательские проекты Байройтского yниверситета в области физики.

Неудивительно, что Варбург-младший, единственный в семье мальчик из четырех детей, рос в максимально благоприятной обстановке. Когда ему исполнилось 12 лет, семья переехала в Берлин, где его отец был назначен профессором физики в университете. Среднее образование Отто получил в престижной берлинской гуманитарной гимназии им. Фридриха Вердера. В 1901 г. он поступил в Университет им. Альберта-Людвига во Фрайбурге, где штудировал естественные науки с упором на химию. А с 1903-го, следуя традициям того времени, продолжил ее изучение в Берлинском университете им. Фридриха-Вильгельма (ныне – им. Гумбольдта) и начал работать в лаборатории еще одного знаменитого друга семьи – Эмиля Фишера, который к тому времени стал нобелевским лауреатом по химии. Отто изучал также медицину в Мюнхене, а в Гейдельберге сдал свой первый академический экзамен по химии.

В 1906-м он получил докторскую степень по химии в Берлинском университете, защитив под руководством Э. Фишера диссертацию по оптической активности пептидов (белковых соединений, состоящих из аминокислот) и их ферментативному гидролизу (химической реакции взаимодействия с водой и образования новых соединений). Затем стал ассистентом в медицинской клинике профессора-патофизиолога Людольфа фон Креля в Гейдельбергском университете. А год спустя Отто Варбург получил там же вторую докторскую степень – на этот раз по физиологии. Его идеей фикс стал поиск секрета рака – страшнейшей болезни, «чумы ХХ века». С 1908 г. он шесть лет занимался научными исследованиями на крупнейшей в Европе морской биологической станции в Неаполе. Там провел исследование потребления кислорода в яйцах морских свинок после оплодотворения и доказал, что после него частота дыхания увеличивается в шесть раз. Выделил в клетках печени морских свинок субклеточные частицы и назвал их гранулами, впервые связав с клеточным дыханием и тем самым подтвердив наличие митохондрий как энергетической базы клетки.

 

Триумфальный успех

В 1914-м Отто Генрих Варбург был принят в члены Общества кайзера Вильгельма по развитию науки. А с началом Первой мировой вой­ны он ушел добровольцем на фронт, служил офицером в уланском полку, был ранен на Восточном фронте и получил Железный крест. На фронте приобрел боевых друзей и благодарил судьбу за возможность увидеть иную жизнь.

Незадолго до окончания вой­ны по просьбе коллег Отто Варбургa ему написал письмо сам Альберт Эйнштейн, убеждая, что и в науке есть полезные вещи: «Вы один из самых многообещающих молодых физиологов Германии... Ваша жизнь постоянно висит на волоске... Это ли не безумие? Неужели Вам не найдется замены?» Варбург вернулся в академическую среду, но верховая езда останется его страстью до глубокой старости.

В 1918-м он возвращается в институт Общества кайзера Вильгельма и исследует природу рака на уровне клеточного дыхания. В 1921–1923 гг. также занимает должность экстраординарного профессора физиологии на медицинском факультете Берлинского университета им. Фридриха Вильгельма. Начиная с 1924-го периодически посещает США с учебными и исследовательскими целями. А в 1931-м его назначают директором Института клеточной физиологии в Берлине-Далеме, основанного годом ранее. В своих исследованиях Варбург предположил, что окислительные ферменты для реакций, в которых конечные продукты расщепления глюкозы окисляются в дальнейшем до двуокиси углерода и воды, связаны с «гранулами»-митохондриями. Он начал поиск биохимических триггеров (провоцирующих факторов), которые превращают нормальные клетки в раковые с неконтролируемым ростом. Экспериментируя с тканевыми срезами, он стал измерять, сколько кислорода потребляют нормальные и опухолевые ткани. Оказалось, что и те и другие используют одинаковое количество кислорода, но раковые клетки в присутствии кислорода выделяют гораздо больше молочной кислоты, до которой распадается глюкоза при аэробном метаболизме (бескислородном обмене веществ).

Для количественного измерения газооборота в метаболических процессах Варбург разработал новый прибор. Он сделал вывод, что раковые клетки используют анаэробный путь метаболизма глюкозы, и постулировал первопричину раковой опухоли: недостаток кислорода в клетках. А вторичной причиной рака он счел пестициды и цианид, которые снижают скорость нормального кислородного (аэробного) дыхания клетки. Ученый открыл дыхательный фермент цитохромоксидазу, которая катализирует окислительно-восстановительные реакции на поверхности митохондрий. Используя радиоактивные метки, он смог установить, что их активным коферментом (дополнительным веществом, необходимым для обеспечения нормальной работы фермента) является молекула порфирина с атомом железа, действующим как переносчик кислорода. Он обнаружил, что опухоли характеризуются необычной концентрацией лактата – продукта анаэробного гликолиза, хотя кислорода было достаточно для сжигания с помощью митохондрий. Из этого он в 1930 г. вывел гипотезу о том, что нарушение или прерывание функции митохондрий в раковых клетках было основной причиной роста рака. Отто Варбург заключил, что опухолевые клетки чаще используют анаэробный путь метаболизма глюкозы и в действительности нормальные клетки трансформируются в злокачественные из-за недостатка кислорода. Его работы расширили представления о механизме окислительно-восстановительных процессов в живой клетке.

Восхищенные достижениями Варбурга, биохимики еще в 1926 г. выдвигали его на Нобелевскую премию, но шведские академики тогда отдали ее датскому микробиологу, чья теория позже оказалась ошибочной. И все-таки в 1931-м Отто Варбург получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за «открытие природы и функции дыхательного фермента». Вручая ему награду за «смелые идеи, проницательный ум и редкое совершенство в искусстве точного измерения», Эрик Хаммарстен из Каролинского института подчеркнул, что это открытие «было первой демонстрацией эффективного катализатора, фермента в живом организме; эта идентификация наиболее важна, потому что она проливает свет на основной процесс поддержания жизни». Варбург-старший скончался, не дожив до триумфа сына всего несколько месяцев.

 

«Полезный еврей» фюрера

С приходом к власти нацистов в Германии началась тотальная эскалация преследований евреев. Лица, у которых трое или более предков во втором поколении родились в иудейской религиозной общине, согласно Нюрнбергским законам 1935 г. считались «полными» евреями. Граждане Германии, которые не попадали в перечисленные категории, но имели двух еврейских дедушек или бабушек, классифицировались как полукровки – «мишлинги первой степени», а имевшие одного прародителя еврейского происхождения – как «мишлинги второй степени». Тогда же было решено, что всех лиц частично еврейского происхождения (вне зависимости от степени происхождения) со временем следует стерилизовать. А с августа 1941-го Адольф Эйхман приравнял «полуевреев» к «чистокровным евреям». Подавляющее большинство их были депортированы в гетто и концлагеря.

Хотя мать Отто Варбурга была чистокровной немкой, а оба родителя и их сын считались протестантами, да к тому же он был ветераном вой­ны, нацистские власти причислили Отто к «неполноценной расе», поскольку отец и все его предки были евреями по рождению и крови. Не посчитались нацисты и с заслугами, учеными степенями и почетными званиями известного биохимика. Инициаторами юдофобской кампании среди ученых стали лауреаты Нобелевской премии Филипп фон Ленард и Йоханнес Штарк, которые возглавили «арийскую физику», отвергавшую абстрактные теории в науке, развиваемые учеными-евреями. Большинство немецких ученых также поддержали антисемитскую политику Третьего рейха. Не удивительно, что вскоре Германию покинули лауреаты Нобелевских премий евреи Рихард Вильштеттер, Фриц Габер, Людвиг Квидде, Отто Леви, Томас Манн, Отто Мейергоф, Джеймс Франк, Альберт Эйнштейн. Габер отказался уволить из своего института евреев, в знак протеста подал в отставку и бежал в Англию. Вместе с тем немец Макс Планк как президент Общества фундаментальных наук, внешне сохраняя лояльность режиму, тщетно пытался добиться от Гитлера прекращения преследования ученых-евреев. Макс фон Лауэ, тоже нобелевский лауреат, выступил с осуждением нацистов за смещение Эйнштейна с поста директора Физического института.

По закону о запрете на профессии Отто Варбург был лишен права преподавать в университете. В 1939-м давление нацистов на него еще более усилилось, и он попытался перейти в категорию «мишлинга первой степени». А когда в 1941 г. Варбург позволил себе некоторые критические высказывания в адрес власти, он моментально был смещен с поста директора Института клеточной физиологии, продолжив работать там рядовым сотрудником. Однако в следующем году неожиданно был восстановлен якобы при тайном содействии химика Вальтера Юлиуса Виктора Шёллера. Вернее всего, его спасло паническое отношение Гитлера к онкологическим заболеваниям: фюрер страшился рака и надеялся на способ излечения его. Поэтому Варбург получил его личное разрешение продолжить свои научные исследования непосредственно из Рейхсканцелярии.

В самые тяжелые годы он совершал всё новые открытия в биохимии и этиологии рака. Описал дыхательный фермент и впервые осуществил кристаллизацию органического соединения – флавина; открыл водородпереносящий фермент, содержащий никотинамид; описал ферменты прямого окислительного превращения фосфорилированных гексоз (моносахарид); получил в кристаллическом виде нуклеотид, принимающий участие в построении ряда дегидрогеназ (катализаторов переноса протонов и электронов от органических веществ к акцептору); исследовал реакции брожения и гликолиза (окисления глюкозы); описал кристаллическую энолазу (фермент, участвующий в гликолизе), механизм торможения фторидами энолазной реакции, получил в кристаллическом виде ряд ферментов.

Институт клеточной физиологии был включен в список «признанных оборонных предприятий» Рейха и в период с 1943-го по 1945-й из-за усиления бомбардировок столицы союзниками перемещен севернее Берлина в замок Зеехаус неподалеку от Либенберга (Бранденбург). Анонимная жалоба на Варбурга в 1943-м по ст. 175 Уголовного кодекса (обвинение в гомосексуализме) тоже не имела для него серьезных последствий благодаря высокому покровительству. Некоторые журналисты утверждали, будто в 1944-м ему была присуждена вторая Нобелевская премия по физиологии и медицине за работы по никотинамиду и открытие флавина, но гитлеровские власти якобы заставили его отказаться от премии. Как выяснилось, это не соответствовало действительности.

 

Гипотеза рака

После вой­ны советские оккупационные власти конфисковали лабораторию и библиотеку Варбурга. И лишь cпустя четыре года он смог в Западном Берлине продолжить свои исследования и публиковать статьи. Его институт вошел в состав Германского исследовательского университета и с 1953 г. был включен в Общество им. Макса Планка. Варбург работал в нем как профессор, вновь стал членом Германской академии наук. А в 1956 г. он был избран членом «Леопольдины» – старейшего германского общества естествоиспытателей. Он настойчиво продолжал исследовать явления фотосинтеза и рака. Среди прочего внес значительный научный вклад в области дыхательной цепи митохондрий, фотосинтеза растений и метаболизма опухолей, разработал комплексный ферментативный биотест. Он открыл, что большое количество злокачественных опухолей имеет повышенный метаболизм сахара, что впоследствии легло в основу разработки им комплексного ферментативного теста метаболизма опухолей путем диагностической визуализации (процесса создания зрительных представлений о внутренних структурах тел) и позитронно-эмиссионной томографиии. Для количественного измерения газооборота в метаболических процессах он разработал новый прибор – аппарат Варбурга (респирометр). С помощью этого устройства измеряются манометрическим способом контроля процессы, протекающие с выделением или поглощением газов, – тканевое дыхание, брожение, ферментативные реакции.

Еще в 1920-х гг. Отто Варбург выдвинул биохимическую гипотезу о причинах развития рака. Он обнаружил, что опухолевые клетки расщепляют глюкозу только в процессе молочнокислого брожения, даже если у них было достаточно кислорода для дыхательной цепи. Результатом становится высокое потребление глюкозы. Раковые клетки выделяют пируват (конечный продукт метаболизма глюкозы) в виде молочной кислоты вместо того, чтобы сжигать его, как нормальные клетки в митохондриях для выработки энергии после того, как глюкоза расщепляется на пируват. Здоровые клетки получают энергию от гликолиза и последующего цикла лимонной кислоты в митохондриях (дыхательная цепь), в котором конечный продукт гликолиза метаболизируется. При нехватке кислорода цикл лимонной кислоты прекращается, и клетка превращает пируват в молочную кислоту, которую она выделяет. Это означает, что клетке остается только гликолиз для выработки энергии, что значительно менее эффективно, чем полное окисление в цикле лимонной кислоты. Злокачественная опухоль и ее рост обусловлены тем, что опухолевые клетки в основном получают энергию бескислородным гликолизом. В отличие от них, «здоровые» клетки генерируют энергию за счет окисления пировиноградной кислоты – конечного продукта гликолиза. Следовательно, по мнению Варбурга, раковые клетки возникают вследствие снижения митохондриального дыхания. Он разработал комплексный ферментативный тест метаболизма опухолей путем диагностической визуализации и позитронно-эмиссионной томографиии.

Полвека спустя его открытие обозначили термином «эффект Варбурга» («аэробный гликолиз»), и оно не вызвало сомнения у биохимиков. Однако ученый пришел к выводу, что причину рака следует искать в нарушенных митохондриях и отклонениях клеточного дыхания, а наблюдаемые изменения – единственная причина возникновения раковых опухолей. В 1950-х гг. он уточнил и расширил свою гипотезу, включив в нее «отдаленные» и «основные» причины рака. При этом отдаленные причины включают практически все канцерогены, в то время как последняя причина – это преобразование энергетического метаболизма с окисления на ферментацию. Варбург сформулировал свою гипотезу в статье «Основная причина рака и его предотвращение». В ней он представил дополнительные доказательства в поддержку своей гипотезы о том, что повышенное анаэробное дыхание раковых клеток является следствием повреждения или недостаточного дыхания. По его словам, «рак, в отличие от других заболеваний, имеет бесчисленное множество вторичных причин возникновения. Но для рака есть всего одна первопричина – это замена дыхания с использованием кислорода в теле нормальной клетки на другой тип энергетики – ферментацию глюкозы».

Гипотеза Варбурга до последнего времени считалась спорной и даже устаревшей в связи с прогрессом исследований в области молекулярной биологии. В начале ХХI в. почти 18 тыс. публикаций в разной степени касались эффекта Варбурга. В них доказывалось, что раковые клетки могут иметь любой тип энергообеспечения, в том числе и свойственный нормальным клеткам, а эффект Варбурга является не столько первопричиной, сколько одним из характерных эффектов вызывающих рак мутаций. Кроме того, эта гипотеза не учитывает данные о генетических изменениях в клетках. Но значимость ферментации молочной кислоты для вырожденных раковых клеток и возможные методы лечения, которые могут быть применены к ней, по-прежнему остаются важным предметом онкологических исследований.

Вместе с тем Эрнст ван Акен, ученик Варбурга, статистически показал, что у спортсменов, которые завершают тренировки на аэробную выносливость, вероятность развития рака значительно ниже, чем у нормальных людей, посчитав это доказательством гипотезы учителя. Группа ученых из Йены и Потсдама в 2006-м продемонстрировала на лабораторных мышах, что скорость роста опухоли зависит от метаболических процессов и на них можно успешно влиять. В 2008-м биологи из Бостонского колледжа обнаружили, что структура митохондрий мышей, инфицированных опухолью, отличается от таковой у здоровых животных. Эти выводы также можно рассматривать как показатель справедливости «гипотезы Варбурга».

Отто Генрих Варбург был удостоен множества премий, медалей, орденов, почетного членства и научных званий. В 1962 г. он получил премию имени основоположника химиотерапии Пауля Эрлиха и биохимика Людвига Дармштадтера за выдающийся вклад в области медицины, а в 1963-м был награжден медалями имени лютеранского теолога Гарнака и Общества им. Макса Планка «за общественные заслуги». Германское общество биохимии и молекулярной биологии ежегодно награждает медалью им. Отто Варбурга ученых за достижения в области биохимии. При Байройтском университете создан Фонд им. Отто-Варбурга, содействующий исследованиям и преподаванию в области химии.

Более 50 лет ученый жил на своей вилле в Берлине с другом Якобом Хейссом, его личным секретарем и менеджером института. Он любил классическую музыку и художественную литературу. Почти до конца своих дней занимался верховой ездой и только в 85 лет, упав с лестницы и сломав шейку бедра, прекратил конные прогулки. Коллеги и близкие говорили о нем как об очень скромном человеке. Любимой шутливой фразой, которой он встречал репортеров, не знавших его в лицо, была: «Профессора нельзя интервьюировать, он умер».

По случаю 100-летия со дня рождения Отто Варбурга естествоиспытатели воздали должное жизни и деятельности великого клеточного физиолога, биохимика, фотобиолога и медика. Из его научной школы вышли многие ученые – лауреаты Нобелевской премии. Сотрудник Национального института рака США Дин Берк назвал его «мастером клеточной химии», биолог Курт Мотес титуловал «пионером современной физиологии и биохимии», невролог Эрнст Йокль – «королем биохимиков». Физик Манфред фон Арденне считал Варбурга «уникальным явлением среди великих ученых-естествоиспытателей этого века, сравнимым с Галилеем, Лейбницем или Фарадеем». Его работы называют «манифестами метаболических исследований», «важнейшими моментами в развитии биологических наук», «научными произведениями искусства». К юбилею Отто Варбурга германская почта выпустила специальную марку. Его могила внесена в список почетных захоронений Берлина. А на стене дома, где он жил, установлена мемориальная доска, напоминающая о выдающемся вкладе ученого в развитие естественных наук и медицины.

 

Давид ШИМАНОВСКИЙ